瘦素沉浮录

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之前我们已经讲过瘦素被发现的故事，今天我们接着讲减肥药。

一

科曼、弗里德曼接力为我们找到了瘦素这种神奇的物质，这是一种人体天然合成的、可以有力地抑制食欲的物质，这是一种来自人体的纯天然的减肥药！

在这种想法的驱使下，相关的科学研究机构和医药公司，像是加满油还把油门踩到底的汽车一样，以最大的速度进行相关方面的研究。

确认瘦素仅仅几个月之后，在年7月，利用重组DNA技术在体外制造的瘦素蛋白，如果注射到肥鼠的体内，就可以使肥鼠减肥成功。更让人兴奋的是，瘦素蛋白对正常小鼠也有效果，它可以让正常小鼠变得更瘦。值得说明的是，这一次并非是弗里德曼独享成果，与他同时得到这个结果的，还有另外三个研究小组，用的是几乎完全一样的技术。可见，在这个时候对这方面的研究已经吸引了大量科学家的注意了。

这三个研究小组，可不是什么完全以科研为目的的研究机构，它们无一例外的全部来自制药工业界，进行这方面的研究，很明显，是出于对金钱的追求。它们分别是成立于年的美国制药巨头利来，礼来因为开发出小儿麻痹症疫苗和胰岛素药物而被载入史册；成立于年的瑞士公司罗氏，这家公司当今在小分子药物、蛋白质药物和疾病诊断领域傲视全球；成立于年的美国制药业新锐代表安进公司，这家公司号称是全世界最大生物技术公司。

我们就说这个安进公司，它在弗里德曼实验室证明了瘦素蛋白的减肥效果以后，要注意哦，仅仅是证明对小老鼠的减肥效果，还不是对人的效果。安进就以迅雷不及掩耳之势，以万美元的价格，买下了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售的权利！要知道这个价格，在当时是创下了科研机构专利转让的记录了，然后就这件事放到资本市场上来说，就光这个消息宣布的当天，安进公司股票的市值就大涨了6亿美元！这充分说明，大众对于这种有神奇效果的减肥药是多少的渴望了。

我们这里大概地介绍一个安进公司，这是由一群科学家和风险投资商于年创建的、并于年成功登陆纳斯达克，纳斯达克就相当于我们国内A股的创业板。这家公司在成立之后的好几年内，一直都没有好产品上市，因此也是年年亏损。直到年，安进公司利用重组DNA技术推出了益比奥，也就是重组人促红细胞生成素，用于治疗肾病和化疗导致的贫血。年安进公司利用重组DNA技术推出了另一种明星药物，治疗白细胞减少症的尤宝津。两种药物的空前成功奠定了安进公司在重组DNA药物领域的巨无霸地位，益比奥和尤宝津不仅造福了无数血液透析患者和癌症化疗患者，也为公司带来了巨额的利润，公司也据此迅速发展壮大。简单来说，这两种药物的原理是很类似的：利用重组DNA技术，在实验室和工厂里大量制造一种人体自身能够合成的、但却在特定疾病条件下极端缺乏的蛋白质分子，然后将这种蛋白质分子注射到患者体内以治疗疾病。从这个角度理解，安进公司率先进军瘦素蛋白市场是有内在逻辑的。

虽然只有30多年的历史，但安进公司已成为目前全球最大的独立生物制药公司，年销售额超过亿美元，被视为医药领域的一个传奇企业。比较另类的是，安进是一个研发驱动型的医药公司，在创立初期有长达9年的时间专心科研，研发部门在公司内部的重要性比其他跨国药企更加突出，年安进进入中国的路径也带有明显的安进色彩。跨国药企在中国的布局通常是以销售为先，等到公司在国内的市场份额达到一定程度之后才将研发等业务放到中国，安进进入中国时，有些部门都还在筹建过程中，研发中心的建设就已经成为首要任务之一。

二

言归正传，年2月，安进公司宣布，重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请已经得到美国FDA的批准，瘦素蛋白即将开始人体试验！

于是，有名参与临床试验的健康人被随机分成两组，在医生和患者都不知情的情况下，一组被注射了瘦素蛋白药物，另外一组就注射了完全没有任何药物效果的“安慰剂”作为对照组。这种被称为“双盲”的实验设计能够排除心理因素对医生或者患者的潜移默化的影响，准确分析药物的真实效果。

年6月，安进公司宣布一期临床试验顺利结束。在一期试验中，瘦素蛋白的安全性得到确认，而且有相当比例的健康人在注射瘦素蛋白后出现了明显的体重下降。于是，在所有人的无限期待中，安进公司开始了第二期和第三期临床试验，在真正的肥胖症病人身上直接实验药物效果。

两年后，也就是年10月，最终结果终于出来了！结果啊，可能大家也猜得到，如果效果真是那么好的话，可能现在马路上都没有胖子了！安进公司当时特别低调的宣布了实验结果，感觉对不起大家啊。瘦素蛋白只在特定人群中有一定的效果，所有人，包括媒体、投资人、肥胖症患者都特别的失望，由此也导致安进的股票大跌。的确，在试验中，尽管肥胖症患者注射了瘦素蛋白后出现短时间的体重下降，但是很快好效果就消失了，而且会反弹的更厉害！

安进公司也是特别失望，但他们也不甘心啊，后来又经历了无数个失败的临床试验之后，年安进就把关于瘦素蛋白的药物开发和销售权出售给另外一家生物技术公司安米林。年安进提前宣布终止关于瘦素蛋白的相关研究。一场跨时16年的瘦素狂热，就此落幕！

三

为什么呢？在科学原理上，从科曼到弗里德曼的发现，瘦素背后是有很明确的科学证据支撑的，瘦素确实具有调控食欲和体重的功能啊！但是为什么作为药物就完全无效了呢？

时间回到年，在瘦素基因被发现后不到三年，剑桥大学的科学家发现了两名出现极端肥胖症状的儿童，而且这两个儿童的家族中也有很多人出现了类似症状。这是一种由于人类瘦素基因被破坏导致的严重遗传病！所以得名“先天性瘦素缺陷症”，这种病非常罕见，在过去20年中，全球医学界也仅仅发现不到20例先天性瘦素缺陷症患者，这种病人和我们现在在路上看到的大胖子是不一样的。年开始，剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行的临床试验中证明，注射瘦素蛋白可以非常有效的治疗先天性瘦素缺陷症，患者的脂肪水平、肝功能、血脂水平等等全部都得到了全面的控制。

既然如此，为什么一旦将瘦素蛋白推广到更一般、更广泛的肥胖症群体的时候，瘦素的神奇光环就立刻消失不见了呢？这个问题的答案，指向一个叫做“瘦素抵抗”的概念。

瘦素来自脂肪，因此当身体中的脂肪含量升高，瘦素的合成和分泌就会随之增强，瘦素分子进入大脑之后，精确的与瘦素受体结合，从而起到抑制食欲的作用。这种机制，被称为：负反馈循环“，我们身体里还有很多这种类似的负反馈循环机制，这种机制可以在大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。

在我们生命现象的很多方面，负反馈循环都是大量存在的，比如说除了瘦素之外，胰岛素对血糖水平也至关重要。当血糖水平升高的时候，胰岛素分泌也会加快，而血液中的胰岛素可以有效的降低血糖含量。如果胰岛素的分泌或者感应机制出了问题，那么人体的血糖水平就会异常的升高，从而导致糖尿病。后面我们也会讲到糖尿病的故事。负反馈循环同时也会影响除了生命之外的其他领域。比如说在经济学中，一件商品的正常价格一般是在某个区间内上下波动的，如果价格升高，就会导致供应上升，但需求下降，通俗说就是市场价格高了，卖家就会变多而买家变少，这个情况会导致价格会逐渐回落；而价格降低之后，供应会下降，需求会上升，这又反过头来导致价格回升，这就是一件商品价格的负反馈循环。

负反馈循环在生态环境中的作用非常巨大！我们构建一个最简单的生态系统吧，假设现在有一个山谷，里面的青草可以养活只兔子，兔子是会繁衍的。这个山谷里同样有一群狐狸，以吃兔子为生。假如现在兔子因为没有进行计划生育，导致兔子的数量大大超过了只，那么青草的供应必定跟不上，同时狐狸因为有足够的兔子吃了，第二年可能会多生一些小狐狸。那么到了第二年，因为青草的数量下降，狐狸的数量上升，必定导致兔子在这一年会大幅死亡，要么饿死了，要么被狐狸吃了。那么到第三年的时候，青草因为兔子数量少了，会变的多一些，而狐狸因为没兔子吃了，反而会减少。这样一年一年的循环，青草、兔子、狐狸这几个品种的数量，基本都会维持在一定的水平，这就是大自然负反馈循环的力量。

四

那么，瘦素抵抗和负反馈循环是什么关系呢？首先我们要了解一下瘦素抵抗，目前对瘦素抵抗产生的机制还不是很清楚，但是很显然瘦素抵抗并不一定只是起负面作用的。比如在怀孕和哺乳期的动物会出现瘦素抵抗，因为孕期的雌性动物对能量的要求明显增加，瘦素抵抗可以让身体更多的摄入和储存能量，此时它的作用显然是积极的。

但在肥胖症中，因为瘦素抵抗，它破坏了负反馈循环的调节机制，让身体进入了一个无限放大的正反馈循环中：体重上升——瘦素上升——瘦素抵抗——食欲无法抑制——体重继续上升。

正是由于瘦素抵抗的原因，瘦素也就无法作为一种药物来帮助减肥了。但也必须说明，在瘦素分子临床试验失败、瘦素抵抗被发现之后，科学家和药物开发者们并没有放弃瘦素。直到今天，他们仍在继续研究瘦素抵抗现象背后的机制，如果有一天我们能了解瘦素抵抗背后的原因，那么就能设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的治疗方法了。瘦素疗法虽然已经失效，但是我们期待着瘦素增敏疗法的出现。

最后说一下，目前除了瘦素之外，我们也有别的减肥药可以用，但为什么科学家们还是执着于通过瘦素来治疗肥胖症呢。原因很简单，瘦素理论上是我们人体产生的、纯天然无污染的减肥药，这是目前市场上别的减肥药无法比拟的优势。是药三分毒，目前的减肥药，或多或少都是有一些副作用的。

那么，现在市场上都有哪些减肥药呢？这些减肥药又是怎样研究出来的呢？我们面对这些减肥药应该怎样选择？我们下期再说。

BGM:

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